Une avancée scientifique majeure vient d’être annoncée dans la lutte contre la maladie de Charcot. Des chercheurs du CNRS, en collaboration avec l’Université de Harvard, ont identifié le mécanisme à l’origine de la forme génétique la plus fréquente de la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Leurs travaux, publiés dans la revue Science, ouvrent une piste thérapeutique ciblant directement la cause moléculaire de la maladie.
Une maladie dévastatrice, encore sans traitement curatif
La maladie de Charcot, ou SLA, est une affection neurodégénérative qui détruit progressivement les motoneurones, les cellules nerveuses responsables du contrôle des muscles. Elle entraîne une paralysie progressive, affectant la mobilité, la parole, la déglutition et la respiration.
Dans environ 10 % des cas, la maladie est d’origine génétique. Parmi ces formes familiales, une anomalie du gène C9ORF72 est impliquée dans près de la moitié des situations. Ce même gène est également associé à la démence fronto-temporale (DFT), une autre pathologie neurodégénérative.
Une erreur dans la “lecture” du code génétique
Le gène C9ORF72 comporte une séquence répétée anormale – une succession de lettres génétiques GGGGCC – située dans une région censée être éliminée avant la fabrication des protéines.
Chez les patients atteints, ce mécanisme d’élimination fonctionne mal. Résultat : la cellule commence à traduire par erreur cette séquence en protéines aberrantes. Ces protéines toxiques s’accumulent dans les neurones, perturbent leur fonctionnement et entraînent leur dégénérescence.
Les chercheurs ont identifié le signal précis qui déclenche cette traduction anormale. Il s’agit d’un codon spécifique – une courte séquence de trois lettres – qui agit comme un point de départ pour la machinerie cellulaire chargée de produire les protéines.
Une modification ciblée grâce à CRISPR
L’équipe a testé une approche simple en apparence : modifier une seule “lettre” de ce signal de départ pour empêcher la fabrication des protéines toxiques.
Grâce à la technologie CRISPR-Cas9 – ces « ciseaux moléculaires » qui permettent de corriger précisément l’ADN – les scientifiques ont transformé le codon fautif afin de neutraliser le mécanisme.
Les résultats sont spectaculaires dans les modèles expérimentaux. Chez des souris porteuses de l’anomalie génétique, la correction a stoppé la production des protéines toxiques. Les troubles moteurs et cognitifs ont disparu, l’inflammation cérébrale a diminué et les neurones ont retrouvé une survie normale.
Des expériences menées sur des cellules nerveuses humaines issues de patients ont montré des effets comparables : une fois corrigées génétiquement, ces cellules retrouvent une longévité similaire à celle de cellules saines.
Une piste thérapeutique prometteuse
Ces travaux restent pour l’instant au stade préclinique. Il ne s’agit pas encore d’un traitement disponible pour les patients. Néanmoins, ils modifient profondément la compréhension de cette forme de SLA et orientent vers des thérapies ciblant directement la cause moléculaire de la maladie.
Aujourd’hui, le riluzole demeure le seul médicament approuvé dans l’Union européenne pour ralentir modestement l’évolution de la SLA. Les patients bénéficient principalement de soins de soutien : kinésithérapie, assistance respiratoire, orthophonie. Le besoin de traitements efficaces est majeur.
D’autres approches génétiques existent déjà pour des formes spécifiques de la maladie, comme le médicament tofersen destiné aux patients porteurs d’une mutation du gène SOD1. Mais la découverte concernant C9ORF72 concerne la forme génétique la plus fréquente, ce qui lui confère une portée particulière.
Un nouvel horizon
Après plus d’une décennie de recherche sur ce gène, l’identification précise du déclencheur de la production des protéines toxiques marque une étape importante. En ciblant l’origine du problème plutôt que ses conséquences, les chercheurs dessinent une nouvelle stratégie contre la SLA et certaines formes de démence fronto-temporale.
La route vers une application clinique reste longue. Mais pour une maladie aussi redoutable que la maladie de Charcot, chaque mécanisme élucidé rapproche d’une thérapie réellement efficace.
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