C’est l’une des annonces médicales les plus marquantes de l’année. Présenté fin mai au congrès de la Société américaine d’oncologie clinique à Chicago — l’un des événements les plus suivis du monde médical —, un nouveau médicament contre le cancer du pancréas métastatique a provoqué une standing ovation dans la salle. Les résultats de l’essai clinique de phase 3 ont depuis été publiés dans le New England Journal of Medicine, la revue médicale la plus prestigieuse au monde.
Un cancer parmi les plus meurtriers
Le cancer du pancréas tue près de 470 000 personnes chaque année dans le monde. Son pronostic est redoutable : parmi les patients atteints d’une forme métastatique — c’est-à-dire propagée à d’autres organes — environ 97 % décèdent dans les cinq ans suivant le diagnostic. La France est particulièrement concernée, avec un taux d’incidence parmi les plus élevés du monde, en augmentation constante depuis 1990.
La raison de cette létalité est double. D’abord, il n’existe pas de dépistage précoce efficace. Ensuite, aux stades initiaux, la maladie ne provoque aucun symptôme perceptible. Quand le patient consulte — pour un ictère, une jaunisse, ou des douleurs abdominales — le cancer s’est souvent déjà disséminé, rendant toute opération impossible.
Depuis des décennies, la seule arme disponible était la chimiothérapie. Efficace quelques mois, puis contournée par les cellules cancéreuses qui développent une résistance. Survie médiane : six à sept mois après le diagnostic.
La protéine KRAS : enfin ciblée
Plus de 90 % des cancers du pancréas sont causés par une mutation du gène KRAS. Ce gène produit une protéine qui fonctionne comme un interrupteur commandant la division cellulaire. Muté, l’interrupteur se bloque en position « marche » permanente et les cellules prolifèrent sans contrôle.
Depuis des décennies, les chercheurs savaient que bloquer cette protéine serait la clé. Mais sa surface moléculaire, exceptionnellement lisse, ne présentait pas les cavités nécessaires pour qu’un médicament puisse s’y fixer. La protéine KRAS était qualifiée d’« impossible à traiter ».
Le daraxonrasib, développé par la start-up californienne Revolution Medicines, contourne astucieusement ce problème. Au lieu de se fixer directement sur KRAS, il se lie à une autre protéine cellulaire — la cyclophiline A — et le complexe ainsi formé peut alors neutraliser la protéine KRAS active et l’empêcher de transmettre aux cellules le signal de prolifération. Un mécanisme indirect mais remarquablement efficace, et multisélectif : contrairement à d’autres inhibiteurs déjà développés pour d’autres cancers, le daraxonrasib fonctionne quelle que soit la variante de la mutation KRAS, ce qui couvre la quasi-totalité des patients.
Les résultats de l’essai : un doublement de la survie
L’essai clinique RASolute-302 a porté sur 500 patients atteints d’un cancer du pancréas métastatique ayant déjà reçu une première chimiothérapie. La moitié a reçu le daraxonrasib sous forme de comprimé quotidien, l’autre a reçu une seconde ligne de chimiothérapie standard.
Les résultats sont sans précédent dans l’histoire du traitement de ce cancer. La survie médiane est passée de 6,6 mois à 13,2 mois — un doublement. À un an, 53 % des patients sous daraxonrasib étaient encore en vie, contre moins de 19 % dans le groupe chimiothérapie. Le risque de décès a été réduit de 40 %. La survie sans progression de la maladie a également doublé, passant de 3,6 à 7,2 mois. Le taux de réponse objective — c’est-à-dire le recul effectif de la tumeur — a été multiplié par trois.
La qualité de vie des patients traités était meilleure, la douleur moins intense, et la durée avant détérioration des symptômes nettement plus longue. Les effets indésirables les plus fréquents sont des éruptions cutanées — touchant plus de 86 % des patients —, des inflammations de la muqueuse buccale, des diarrhées et des nausées. Mais les patients sous daraxonrasib ont beaucoup moins souvent interrompu le traitement pour effets indésirables sévères que ceux sous chimiothérapie.
Les oncologues de l’Institut Gustave Roussy, en France, sont parmi ceux qui ont participé à l’essai. Thomas Pudlarz résume : « Ce traitement ne va pas permettre une guérison. Mais c’est un progrès majeur : il repousse la progression de la maladie et offre une meilleure qualité de vie. » Son collègue Fabrice André ajoute : « Six mois, cela peut paraître peu. Mais quand on parle de survie face à un cancer aussi agressif, c’est énorme. »
Prochaines étapes : première ligne et autres cancers
L’essai présenté à Chicago ne concernait que les patients en deuxième ligne de traitement, c’est-à-dire après échec d’une première chimiothérapie. Une limite importante : de nombreux patients décèdent avant d’en arriver là. L’enjeu est donc désormais de tester le daraxonrasib dès le diagnostic. Un essai de phase 3 en ce sens a déjà débuté aux États-Unis et doit commencer en France en juillet, avec des résultats attendus d’ici deux à trois ans.
Par ailleurs, la mutation KRAS n’est pas l’apanage du seul cancer du pancréas. Elle est présente dans environ 30 % des cancers du poumon et 40 % des cancers colorectaux. Des essais cliniques sont d’ores et déjà en cours pour évaluer si le daraxonrasib pourrait bénéficier à ces patients également.
Du côté réglementaire, Revolution Medicines doit maintenant soumettre ses données à la Food and Drug Administration américaine et aux autres instances réglementaires mondiales pour obtenir une autorisation de mise sur le marché. Compte tenu de la gravité de la maladie et de l’ampleur du bénéfice démontré, une procédure d’examen accéléré est probable. Si elle aboutit favorablement, le médicament pourrait être disponible dans les mois suivant l’autorisation.
[cc] Article rédigé par la rédaction de breizh-info.com et relu et corrigé (orthographe, syntaxe) par une intelligence artificielle.
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