Paracétamol pendant la grossesse : une étude danoise associe l’exposition fœtale à des ovaires plus petits chez les filles

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3 grammes de paracétamol, soit l’équivalent de 3 comprimés de 1 g sur l’ensemble d’une grossesse. C’est la dose totale médiane prise par les femmes enceintes qui en ont consommé dans l’étude COPANA, conduite à l’hôpital universitaire de Copenhague. Ces doses restent modestes et conformes aux recommandations officielles. Pourtant, à 3 mois, leurs filles présentent des ovaires plus petits, moins de follicules et un utérus réduit par rapport aux petites filles non exposées.

L’étude a été publiée le 8 septembre 2026 dans Human Reproduction Open, la revue en accès libre de la Société européenne de reproduction humaine et d’embryologie (ESHRE), avec la mention « choix de la rédaction ». C’est la première étude humaine conçue spécifiquement pour mesurer l’effet d’une exposition prénatale au paracétamol sur le développement ovarien des filles. Elle a été consultée plus de 22 000 fois en quelques semaines.

Un médicament pris par plus d’1 femme enceinte sur 2

Vendu sans ordonnance, le paracétamol soulage la douleur et la fièvre et passe pour le médicament de référence de la grossesse. Selon les auteurs, plus de la moitié des femmes enceintes en prennent, et la molécule traverse librement le placenta. Sa vente libre, notent-ils, fait oublier qu’il s’agit d’un médicament, avec ses effets indésirables possibles.

Dans la cohorte danoise, 53 % des futures mères en ont pris au moins une fois. Les motifs étaient le plus souvent banals. Les maux de tête et les migraines représentent 70 % des prises, les douleurs musculaires ou articulaires 18 %, les rhumes 6 % et la fièvre seulement 5 %.

Ce que montraient déjà les études sur l’animal

L’étude ne part pas de rien. Chez le rongeur, plusieurs équipes indépendantes ont montré que l’exposition fœtale au paracétamol réduit jusqu’à 40 % la réserve de follicules ovariens des femelles. Il en résulte une baisse de fertilité et une fin de vie reproductive plus précoce. Des effets comparables ont été observés avec l’aspirine et d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens.

L’enjeu tient à une particularité biologique : le capital ovarien d’une femme se constitue avant sa naissance. Les follicules primordiaux, qui abritent les futurs ovules, se forment entre la 10e et la 17e semaine de grossesse. Ce stock est fixé une fois pour toutes et s’épuise ensuite au fil des années jusqu’à la ménopause. Une atteinte pendant cette fenêtre peut donc, en théorie, peser sur toute une vie.

302 petites filles suivies à Copenhague

L’étude COPANA (Copenhagen Analgesic Study) a été menée au Rigshospitalet, l’hôpital universitaire de Copenhague, entre mars 2020 et novembre 2022. Sur 3 425 femmes enceintes en bonne santé invitées, 685 ont été incluses au 1er trimestre. Au final, 302 petites filles ont été examinées vers l’âge de 3 mois et demi.

Pour obtenir un groupe homogène, les chercheurs ont écarté les grossesses multiples, les naissances prématurées ou tardives, les mères atteintes de diabète ou de maladie thyroïdienne, ainsi que les nourrissons gravement malades.

La mesure de l’exposition fait la force de l’étude. Toutes les 2 semaines, les femmes déclaraient leur consommation de médicaments : la dose, le nom du produit et le motif. Un échantillon d’urine prélevé au 1er trimestre a en outre été analysé pour y doser le paracétamol.

Les filles ont ensuite été classées selon le moment de leur 1re exposition. 92 avaient été exposées précocement, avant 17 semaines de grossesse, et 67 plus tardivement. 143 n’avaient pas été exposées et servaient de groupe témoin.

La minipuberté, une fenêtre d’observation

Les chercheurs ont choisi d’examiner des bébés de 3 mois en raison de la « minipuberté ». Pendant quelques mois après la naissance, l’axe hormonal qui commande les ovaires s’active brièvement. Ils fonctionnent alors comme une version miniature de ceux d’une femme adulte, ce qui permet de mesurer leur activité bien avant la vraie puberté.

Chaque fillette a passé une échographie abdominale, réalisée par le même médecin, qui ignorait si l’enfant avait été exposée. Elle a également eu une mesure du tissu mammaire et une prise de sang pour doser ses hormones de reproduction.

Ovaires plus petits, follicules en moins

Chez les filles exposées tôt, le volume des ovaires est réduit de 0,11 cm³ par rapport aux non-exposées, soit 41 % de moins. Celui de l’utérus est réduit de 0,18 cm³, soit 13 % de moins. Chez les filles exposées plus tard, c’est le nombre de follicules qui baisse : environ 1 follicule de moins en moyenne, soit 23 %.

Les 22 filles exposées uniquement en début de grossesse présentent en outre un taux plus bas d’hormone anti-müllérienne (AMH). Ce résultat est le plus parlant. Chez la femme adulte, l’AMH sert d’indicateur de la réserve ovarienne et elle est liée à l’âge de la ménopause. Chez l’enfant, son niveau reste assez stable jusqu’à l’adolescence. Une AMH plus basse dès les premiers mois suggère donc que l’exposition pourrait amputer le stock de follicules.

La chronologie concorde avec la biologie. L’exposition précoce coïncide avec la période où les cellules germinales se multiplient intensément. L’exposition tardive correspond à la phase où les follicules se forment, et c’est précisément leur nombre qui diminue.

Plus la dose est forte, plus l’effet est marqué

Les chercheurs ont aussi cherché une relation entre la dose et l’effet. Plus la dose totale déclarée par la mère et la concentration de paracétamol dans ses urines sont élevées, plus les ovaires et l’utérus de sa fille sont petits. La concentration urinaire est en outre associée à un tissu mammaire moins développé.

L’utérus et le sein ont un point commun : ils réagissent aux œstrogènes. Les auteurs émettent l’hypothèse que des ovaires moins pourvus en follicules produisent moins d’œstrogènes au fil du temps, ce qui freinerait la croissance de ces tissus. Le dosage ponctuel de l’œstradiol n’a toutefois montré aucune différence entre les groupes.

Du paracétamol dans 100 % des urines

L’étude réserve une découverte inattendue. Du paracétamol a été retrouvé dans les urines de toutes les mères, y compris celles qui affirmaient n’en avoir jamais pris, avec une concentration médiane de 64,5 ng/ml. Les auteurs avancent une explication : l’aniline, un composé industriel présent dans les textiles et les pesticides, est transformée en paracétamol par le foie. D’autres travaux avaient déjà détecté la molécule dans les urines de la population générale, sans prise de médicament apparente. Une partie de l’exposition serait donc environnementale, et invisible.

Les mêmes effets retrouvés à l’adolescence

Pour vérifier leurs résultats, les chercheurs les ont confrontés à une cohorte indépendante, la Copenhagen Mother-Child Cohort, lancée en 1996. Elle a suivi 1 210 filles nées entre 1997 et 2002, de la naissance à l’adolescence. L’exposition y était connue de façon plus sommaire, par une seule question posée au début du 3e trimestre sur la prise de paracétamol ou d’anti-inflammatoires pendant la grossesse.

Les conclusions vont pourtant dans le même sens. À la puberté, vers 10 ans et demi, les filles exposées ont un utérus plus petit de 4,11 cm³ et un taux plus faible d’inhibine B, une hormone produite par les follicules. À 16 ans, leurs ovaires sont plus petits de 2,76 cm³. Pour les chercheurs, ces différences pourraient donc persister bien au-delà de la petite enfance.

Comment le paracétamol agirait sur l’ovaire fœtal

Les auteurs s’appuient sur la littérature expérimentale pour proposer plusieurs mécanismes. Le paracétamol freinerait la multiplication des cellules germinales, peut-être en bloquant une enzyme nécessaire à la fabrication de l’ADN. En inhibant les enzymes COX, il réduit aussi la production de prostaglandines. Ce déficit diminue l’expression de marqueurs de survie dans ces cellules et retarde leur passage de la mitose à la méiose, une étape décisive. Davantage de cellules germinales meurent alors, et le stock final de follicules primordiaux s’en trouve réduit.

Les limites reconnues par les auteurs

Les chercheurs ne cachent pas les faiblesses de leur travail. L’étude est observationnelle : elle établit une association, pas un lien de cause à effet. La concordance avec les données animales plaide toutefois, selon eux, en faveur d’une causalité.

La maladie qui a motivé la prise pourrait jouer un rôle. La douleur, l’infection ou la fièvre de la mère peuvent en effet influer sur le développement de l’ovaire. Mais la plupart des prises concernaient des maux de tête, et les résultats tiennent quand on écarte les mères fiévreuses.

Les comparaisons sont nombreuses et n’ont pas fait l’objet d’une correction statistique pour tests multiples. Certains résultats ne se retrouvent pas d’une cohorte à l’autre. L’effet sur le volume ovarien n’apparaît d’ailleurs qu’après ajustement sur les autres facteurs, comme le poids de la mère, le tabac, l’alcool, la fécondation in vitro ou la prise d’aspirine.

Les ovaires n’ont pu être visualisés à l’échographie que chez 203 des 302 nourrissons. La population étudiée était européenne et née à terme, et le dosage urinaire repose sur un seul prélèvement. Surtout, nul ne sait encore si ces différences mesurées chez le bébé se traduiront plus tard par une fertilité réduite ou une ménopause plus précoce. Aucun seuil clinique n’est aujourd’hui défini pour la taille des ovaires d’un nourrisson.

Des doses conformes aux recommandations

Le point le plus dérangeant est ailleurs. L’Agence européenne des médicaments a confirmé le 23 septembre 2025 que l’usage du paracétamol pendant la grossesse restait inchangé dans l’Union européenne. Elle recommande la dose la plus faible et la durée la plus courte possibles. Or les doses observées dans COPANA restent dans ces limites. Ce constat, écrivent les auteurs, laisse craindre que « les recommandations actuelles ne soient pas suffisantes ».

Les chercheurs ne préconisent pas pour autant l’abandon du médicament : une forte fièvre chez une femme enceinte, par exemple, impose un traitement. Ils plaident en revanche pour des alternatives non médicamenteuses quand c’est possible, et pour une meilleure information des futures mères afin d’éviter les prises inutiles.

Une étude financée par des fonds publics et européens

L’étude a été financée par le conseil de la recherche du Rigshospitalet, plusieurs fondations danoises et le Centre danois des perturbateurs endocriniens (CeHoS). La publication s’inscrit dans le projet européen MERLON, consacré à l’identification des perturbateurs endocriniens. Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien financier avec des organisations intéressées par les résultats.

Ils appellent désormais à des études sur des cohortes plus larges, avec des dosages répétés tout au long de la grossesse et un suivi jusqu’à l’âge adulte, centrées sur la fertilité et la durée de la vie reproductive.

Photo d’illustration : DR

[cc] Article rédigé par la rédaction de breizh-info.com et relu et corrigé (orthographe, syntaxe) par une intelligence artificielle.

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