Cancer du poumon : face au tabac, tous les fumeurs ne sont pas égaux

C’est une question que se posent beaucoup de familles : pourquoi un grand-père qui a fumé toute sa vie meurt-il à 90 ans sans cancer, quand un voisin moins gros fumeur est emporté à 60 ? Le hasard joue sa part, mais la génétique aussi. Une étude publiée dans la revue Science par une équipe internationale menée depuis l’école de médecine Icahn du Mount Sinai, à New York, montre qu’une partie de la réponse se trouve dans les gènes qui pilotent notre système immunitaire.

Le tabac, cause de 80 à 90 % des cancers du poumon

Le tabac reste de très loin le premier facteur de risque. Selon l’Institut national du cancer, il est directement en cause dans 80 à 90 % des cancers du poumon. La fumée multiplie les mutations dans les cellules des bronches, et chacune peut, un jour, faire basculer une cellule saine vers la tumeur. Pourtant, tous les fumeurs ne développent pas la maladie. Les chercheurs ont donc cherché ce qui distingue ceux qui y échappent.

Un système immunitaire qui traque les cellules cancéreuses

L’idée que le système immunitaire nous protège naturellement du cancer est ancienne : c’est la théorie de l’« immunosurveillance », formulée au milieu du XXe siècle. Elle a été confirmée chez la souris, mais les preuves chez l’humain restaient rares, comme le rappellent les auteurs.

Le mécanisme est le suivant. En accumulant des mutations, une cellule qui devient cancéreuse fabrique des molécules anormales, appelées néoantigènes. Pour que le système immunitaire les repère, ces fragments doivent être présentés aux lymphocytes T, les « soldats » de l’immunité. Cette présentation est assurée par des protéines appelées HLA (antigènes leucocytaires humains), qui forment le complexe majeur d’histocompatibilité. Ce sont les mêmes protéines dont on vérifie la compatibilité lors d’une greffe d’organe.

Chacun hérite de 2 versions de chaque gène HLA, l’une du père, l’autre de la mère. Lorsque les 2 versions sont différentes, on parle d’hétérozygotie. Lorsqu’elles sont identiques, on parle d’homozygotie. L’hypothèse dite de l’« avantage hétérozygote » veut que 2 versions différentes permettent de présenter aux lymphocytes une palette plus large de fragments suspects, et donc de mieux repérer les cellules infectées ou cancéreuses. Cet avantage est déjà connu face à certains virus, comme le VIH ou l’hépatite B.

Des centaines de milliers de Britanniques et de Finlandais passés au crible

Pour tester cette hypothèse sur le cancer du poumon, l’équipe a exploité 2 gigantesques biobanques : la UK Biobank, au Royaume-Uni, et FinnGen, en Finlande. Elles rassemblent les données génétiques, médicales et les habitudes de vie de centaines de milliers de volontaires, suivis pendant plus de 10 ans. Les chercheurs ont comparé le patrimoine génétique des participants qui ont développé un cancer du poumon à celui des autres, en se concentrant sur les gènes HLA de classe II.

Le résultat est le même dans les 2 pays. Les personnes hétérozygotes pour ces gènes ont un risque de cancer du poumon nettement plus faible. Selon Patrick Benusiglio, généticien à l’AP-HP, être hétérozygote sur un seul de ces loci réduirait le risque d’environ 30 % par rapport à une personne homozygote. L’effet pourrait être plus important pour les personnes hétérozygotes sur plusieurs loci.

À l’inverse, les fumeurs actuels homozygotes pour le gène HLA-DRB1 présentent dans la UK Biobank un risque de 13,9 % de développer un cancer du poumon au cours de leur vie. Ce surrisque est indépendant des autres facteurs connus, cliniques ou génétiques, y compris le score de risque génétique global, dit polygénique.

Une protection réservée aux fumeurs

C’est le résultat le plus frappant de l’étude. L’effet protecteur n’apparaît que chez les fumeurs, actuels ou anciens. Chez les personnes qui n’ont jamais fumé, il disparaît. Les chercheurs avancent une explication : le tabac provoque une avalanche de mutations, donc une abondance de néoantigènes. Un système immunitaire capable d’en présenter une plus grande variété aurait davantage de chances de détruire les cellules précancéreuses à temps. Chez les non-fumeurs, les cancers du poumon répondent à d’autres mécanismes, souvent liés à d’autres gènes, comme ceux qui protègent l’intégrité de l’ADN.

Les tumeurs se débarrassent de leur « bouclier »

L’équipe a aussi analysé l’ADN de tumeurs pulmonaires issues de grandes bases internationales (TCGA, PCAWG et Hartwig Medical Foundation). Dans de nombreux cas, la tumeur a perdu l’une de ses 2 versions des gènes HLA de classe II, un phénomène appelé « perte d’hétérozygotie ». Elle se défait de préférence de la version capable de présenter le plus grand nombre de néoantigènes. Selon les auteurs, c’est un indice fort que ces gènes jouent un vrai rôle de défense : la tumeur a besoin de les neutraliser pour échapper aux lymphocytes.

Les analyses de cellules pulmonaires montrent par ailleurs que le tabac modifie l’environnement immunitaire du poumon. Il favorise la multiplication de macrophages pro-inflammatoires et de cellules épithéliales qui expriment ces protéines HLA de classe II.

Vers un dépistage sur mesure

Pour les auteurs, la diversité génétique de l’immunosurveillance doit désormais être comptée parmi les facteurs de risque du cancer, aux côtés de l’environnement, de l’hérédité et des erreurs de copie de l’ADN. Ils suggèrent d’intégrer ces données génétiques aux programmes de dépistage du cancer du poumon, afin de mieux cibler les fumeurs les plus exposés.

En France, les équipes de pneumologie travaillent justement à un dépistage par scanner adapté au risque individuel. Pour Patrick Benusiglio, ces travaux sont les premiers à établir de manière convaincante le lien entre patrimoine génétique, tabac, immunité et cancer du poumon. Ils éclairent aussi le succès des immunothérapies, qui stimulent les défenses du patient et sont entrées ces dernières années dans l’arsenal contre le cancer du poumon.

Être hétérozygote ne rend pas pour autant invulnérable. Le risque est réduit, il ne disparaît pas, et le meilleur moyen de se protéger du cancer du poumon reste de ne pas fumer.

[cc] Article rédigé par la rédaction de breizh-info.com et relu et corrigé (orthographe, syntaxe) par une intelligence artificielle.

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